制药用水/纯化水系统微生物污染难点分析和排查？纯化水菌落总数超标及生物膜洋葱伯克霍尔德菌属BC防范措施，奥克泰士制药用水系统消毒液_cfu_药制剂

关键词：制药用水微生物限度控制、纯化水、注射用水、需氧菌总数微生物指标、医药纯水系统菌落总数超标控制、不可接受微生物、生物膜彻底去除、洋葱伯克霍尔德菌、BCC、皮氏罗尔斯顿菌、纯化水系统清洗消毒方案、生物制药、细胞、疫苗、非无菌药品、医疗器械、化妆品、中药企业、实验室、杀孢子剂、杀芽孢剂、洁净区霉菌控制等

摘要：

在制药、医疗器械以及化妆品等众多生产领域，制药用水的重要性不言而喻。它犹如生产流程中的“生命之水”，其质量直接关乎最终产品的品质与安全性。2025版药典、FDA等文件均明确指出了洋葱伯克霍尔德菌群、罗尔斯通氏菌等不可接受微生物以及生物膜污染防控。

随着 2025 年新版药典的10月即将正式实施，对制药用水的微生物指标提出了更为严格和全面的要求，生物膜和不可接受微生物这两个概念成为行业关注的焦点。今天，就让我们一同深入探讨制药用水微生物污染，生物膜和不可接受微生物两大重点控制，并了解奥克泰士如何凭借其卓越性能，为制药用水微生物控制提供有力保障。

一、制药用水类型与微生物限量指标

制药用水主要分为饮用水、纯化水、注射用水和灭菌注射用水四种类型，每种类型都有其特定的微生物限量指标。

饮用水作为制药用水的源头之一，大多来源于市政自来水。在正常情况下，其微生物指标通常能够符合标准要求，为后续的制药用水制备提供相对稳定的基础。

纯化水则是通过反渗透等工艺对饮用水进行深度处理得到的。然而，纯化水的微生物状况却波动较大。由于其应用范围广泛，是注射用水的原料水，且在生产过程中容易受到多种因素的影响，因此菌落总数超标以及检出不可接受微生物的情况时有发生。

根据 2025 版中国药典 - 0261 制药用水规定，纯化水微生物限度标准为不大于 100cfu/ml，通常表述为菌落总数或需氧型细菌总数。同时，像洋葱伯克霍尔德菌群(Burkholderia cepacian complex)、罗尔斯通菌(Ralstonia spp.)、寡养单胞菌(Stenotrophomonas spp.) 、鞘氨醇单胞菌(Sphingomonas spp.) 等不可接受微生物，是纯化水微生物控制的重点防范对象。

注射用水经蒸馏制备而成，水温基本维持在 70℃以上。较高的温度在一定程度上抑制了微生物的生长繁殖，因此产生的微生物问题相对较少。但在一些极端情况下，如设备故障、操作不当等，仍可能出现微生物污染或检出不可接受微生物的情况。

灭菌注射用水在生产过程中经过严格的灭菌处理，生产系统基本不存在活菌问题，此时主要关注的是内毒素指标。

二、2025版药典微生物限度标准（不同药品及药用辅料）

(中国药典》2025版微生物限度标准对不同药品及药用辅料等规定了详细且产格的微生物限量要求。

2.1非无菌药品微生物限度标准：

1.需氧茵总数、霉茵和酵母菌总数。

用于表皮或粒展不完整的合药材原粉的局部给药制剂,肾氧曾总数每克不得过105cfu，每器升不得过104cfu，霉菌和酵母菌总数每完或每落升不得过102cfu,不得检出大肠埃希菌。

用于表皮或粘展充整的合药材原粉的局部给药制剂,氯菌总救每克不得过106cfu，每毫升不得过105,需氧和酵母菌总数每克或每毫升不得过102cfu，不得检出金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌。

眼用制剂、开用制剂、集用制剂、呼吸道玻入制州及阴运、尿道给药制剂,筒氧菌总数每克或每毫升不得过103cfu，需菌和酵母菌总数每克或每毫升不得过102cfu，不得检出大所换希菌、金黄色葡茵球菌、铜绿假单施菌。

口服给药制剂,带氧曾总救等完不得过106cfu，每毫升不得过105cfu，雾菌和降得曾总救每克成每毫升不得过102cfu，不得检出大肠换希菌。合脏器提取物的制剂还不得检出沙门氏菌(10g或10m)

2.控制菌。

合动物组织(包括提取物)的口服给药制剂,每10g或10ml还应检室核菌,不得检出。

直所给药制剂,肾气图总救等克不得过105cfu，等毫升不得过104cfu，常菌和辟母曾总数等克成等毫升不得过10²cfu,不得检出金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌。

2.2药用辅料微生物限度标准：

1.需氧菌总数、霉菌和酵母菌总数。

用于非无窗前品生产的前用辅料,筒氧菌地救每克不得过106 cfu，等毫升不得过105cfu，器菌和脐母菌总救每克或每毫升不得过102cfu。

2.控制菌。

用于口服给药制剂生产的药用辅料,不得检出大肠埃希菌。

用于局部给药制剂生产的前用端料,不得检出金黄色葡萄球窗、铜绿假单胞窗、大肠埃希菌(用于表皮或黏服不完整的药用辅料还不得检出梭菌)。

这些做生物限度标准旨在确保药品及筋用辅料的质量和安全性,保障患者用前的有效性和可靠性,严格控制做生物污染水平,防止因微生物超标引发的药品变质及潜在的感染风险等间题。

三、2025药典不可接受微生物：制药用水的“重点对象”

不可接受微生物（objectionable microorganisms）是指那些能够在非无菌产品中生存或繁殖，对产品理化特性产生不利影响、破坏其功能及疗效，或经特定给药途径对患者健康造成损害的潜在危害微生物。在制药用水系统中，常见的不可接受微生物包括洋葱伯克霍尔德菌群(Burkholderia cepacian complex)、罗尔斯通菌(Ralstonia spp.)、寡养单胞菌(Stenotrophomonas spp.) 、鞘氨醇单胞菌(Sphingomonas spp.) 等。2025 版药典、FDA 等文件均明确指出了这些微生物的危害性，强调了对其进行严格控制的必要性。

这些不可接受微生物一旦进入制药用水系统，不仅会影响产品的质量稳定性，还可能对患者健康造成潜在威胁。例如，洋葱伯克霍尔德菌群具有较强的耐药性，能够在恶劣的环境中生存和繁殖，一旦污染产品，可能导致患者感染，增加治疗难度和风险。

3.1、纯化水系统中皮氏罗尔斯顿菌反复污染的问题，原因分析：

皮氏罗尔斯顿菌（Ralstonia pickettii）

是一种非发酵的革兰阴性需氧杆菌，1995年前该菌一直归于伯克霍尔德菌属，后重新分类归于罗尔斯顿菌属。由于罗尔斯顿菌和伯克霍尔德菌的相似度很高，所以不排除以往鉴定出的许多伯克霍尔德菌实际上可能为罗尔斯顿菌。

罗尔斯顿菌是一类需氧、不产芽孢、直或微弯曲的革兰阴性杆菌，长1~5μm,宽0.5~1.0μm，存在于水、土壤、根际及植物（包括水果和蔬菜）中的环境微生物，在全球均有分布，是公认的植物病原菌，由于它能在含水的环境中生存，可通过污染血液制品、无菌水、生理盐水、氯己定溶液、呼吸道治疗液、静脉导管等导致患者感染，因此这类细菌作为院内感染机会致病菌，目前已成为医院及卫生保健机构中非常棘手的问题。

现今罗尔斯顿菌属包含5个菌种，属于人类病原菌的包括皮氏罗尔斯顿菌（Ralstonia pickettii）、解甘露罗尔斯顿（R.mannitolilytica)和危险罗尔斯顿菌（R.insidiosa),其他有效命名的罗尔斯顿菌属菌种如今已分类为贪铜菌属。

纯化水系统污染原因分析

1、生物膜形成：皮氏罗尔斯顿菌易在管道、储罐等表面形成生物膜，常规巴氏消毒难以彻底清除。

2、消毒不彻底：巴氏消毒可能无法有效杀灭耐药菌，尤其是隐藏在死角或生物膜中的细菌。

3、系统设计问题：可能存在死角、低流速区域或盲管，导致消毒不充分。

4、外部污染源：空气、人员操作或维护过程中可能引入污染。

3.2洋葱伯克霍尔德菌群（Burkholderia cepacia Complex，Bcc）

隶属于伯克霍尔德菌属，该属共有122个种，将其中表型近似、基因型存在差异的菌种进行划分，命名为洋葱伯克霍尔德菌群（Bcc）。对于某些水性基质非无菌化学药品，Bcc 是不可接受微生物。特别是出口到美国、欧盟的医药产品、化妆品、卫生用品等将洋葱伯克霍尔德列为不可接受微生物。

Bcc为革兰氏阴性杆菌，对营养要求不高，最适合生长温度为30℃，在4℃不生长。药企的水系统可以促进生物膜的生成，也有利于Bcc生长。Bcc极容易形成生物膜。

例如BCC一类在土壤、水中普遍存在的革兰阴性杆菌，技术上来讲抗逆性并不算高，正常状态下多数消毒方式都可以将其杀灭。但是在纯化水系统中出现就是一个难题，那就是BCC菌株可以形成生物膜，很难彻底清除和剥离。

生物被膜是微生物分泌的胞外组织，是一种黏性凝胶类物质。生物膜会包裹微生物，保护微生物免受外界消杀方式的危害并为生物生长繁殖提供营养，可以将生物膜认为是微生物的“基地”。生物膜是水系统中反复出现BCC菌群且难以被消除的原因。

3.3 Biofilm生物膜对纯化水系统的典型危害：

污堵：生物膜在RO膜、罐体、管道等位置都会出现，会污堵RO膜，致使RO膜产水量下降，也会降低管道供水能力下降。

持续性的微生物污染：生物膜会向水体中持续释放微生物，造成水体微生物数量剧增。

腐蚀管道：生物膜会释放腐蚀产物，腐蚀罐体、管道。

皮氏罗尔斯顿菌、BBC菌群常见于水系统中且易于形成生物膜，所以定期使用生物膜清洗剂（Oxytech）对管道系统清洗消毒是十分必要的。

四、纯化水微生物污染是制药用水出现频率最高的类型，分析排查：重点与难点

纯化水在制药用水中的用途最为广泛，同时其微生物污染出现几率也相对较高，因此成为制药用水微生物控制的重点。纯化水微生物污染的来源主要分为外部输入型污染和内部交叉污染两部分。

外部输入型污染主要来自原水和空气。原水中可能含有各种微生物，尽管经过反渗透等处理，但仍有可能有部分微生物残留或穿透处理系统。空气中的微生物也可能通过管道、储罐等开口进入纯化水系统，尤其是在系统维护、检修等过程中，更容易受到空气污染的影响。

内部交叉污染则主要源于细菌生物膜（EPS）。生物膜是细菌分泌的胞外聚合物（EPS）附着于物体表面而形成的三维结构化群落。在纯化水系统的存储分配系统中，如罐体内壁、管道内壁、过滤材料表面等，都容易形成和附着生物膜。生物膜的发展过程包括黏附、表面聚集、增长、释放四个阶段。一旦生物膜形成，就会成为持续性的微生物污染源，不断释放浮游菌到水体中，导致微生物污染难以彻底清除。

此外，真菌与细菌类似，也具有形成生物膜的能力，例如念珠菌属、曲霉属等。真菌生物膜为胞外基质（ECM），主要以刚性多糖和脂类为主，功能侧重于抗药性。病毒虽然缺乏代谢能力，无法自主形成生物膜，但可能通过与宿主或环境的相互作用，形成类似生物膜的聚集结构或保护性群体，也可以与生物膜共存以促进传播。

五、制药用水/纯化水系统微生物污染难点剖析

制药用水/纯化水的微生物污染之所以较难彻底解决，主要有以下几个方面的原因：

（一）系统性问题

制药用水系统环节众多，从原水采集、处理、储存到分配使用，每一个环节都可能成为微生物污染的源头。任何一个环节出现问题，都有可能导致整个系统污染，造成终端用水微生物超标。例如，管道连接处的密封不严、储罐的清洗消毒不彻底等，都可能为微生物的滋生提供条件。

（二）微生物抗逆性

水系统中常出现的铜绿假单胞菌、洋葱伯克霍尔德菌属等嗜水微生物具有一定的抗逆性。它们能够在一定程度上抵抗紫外线、臭氧、常规消毒药剂等方式的杀灭作用。这使得传统的消毒方法在面对这些微生物时效果不佳，难以彻底清除污染。

（三）生物膜的顽固性

水系统中细菌易形成生物膜，而生物膜对内部的细菌有强大的保护作用。生物膜的胞外聚合物能够阻挡消毒剂的渗透，降低消毒剂的杀菌效果。目前除了极少的精细试剂能够有效清除生物膜（例如复合型 - 奥克泰士），多数常规清洗剂和消毒液对生物膜作用不理想。

六、奥克泰士：制药用水微生物控制专家

面对制药用水微生物污染的诸多挑战，奥克泰士凭借其独特的优势，成为制药企业解决微生物问题的得力助手。

（1）奥克泰士可以强力破坏生物膜，杀灭生物膜内部的微生物，能有强力清除附着在表面上的生物膜EPS。由于完全的检测验证报告。

（2）广谱杀菌，能够杀灭革兰氏阴性、革兰氏阳性、酵母菌、霉菌、蓝细菌等各种类型微生物，包括寡营养细菌、假单胞菌、罗尔斯通氏菌、洋葱伯克霍尔德菌、硫酸盐还原菌等。

（3）奥克泰士无色无味，完全溶解于水，能够触达水系统的全部角落，对水系统消毒无盲区，天然适用于水系统消毒。

奥克泰士采用德国进口原料，生态无味无残留。在使用过程中，不会对制药用水造成二次污染，对设备和管道基本无腐蚀。其良好的兼容性使得它可以与各种材质的设备和管道配合使用，不会影响设备的正常运行和使用寿命。同时，奥克泰士获得了德国与欧盟生态认证，资质齐全，为制药企业提供了可靠的质量保障。

（4）作用完毕分解为水和氧气，无残留，消毒后能够完全冲洗干净，拥有残留验证报告。

同时，剂量可准确控制和测量，可以方便确认使用后的冲洗洁净程度，不影响消毒后的正常制水。

（5）德国品质，专业技术支持团队，丰富的实践成功案例。

奥克泰士拥有专业的技术团队，能够根据制药企业的实际情况，提供个性化的微生物控制解决方案。

六、案例分享：奥克泰士在制药企业的成功应用

某制药企业在生产过程中发现纯化水系统微生物超标，菌落总数多次超出标准限值，且检出了洋葱伯克霍尔德菌群等不可接受微生物。企业尝试了多种常规消毒方法，但效果均不理想，微生物污染问题始终无法得到彻底解决。

在了解到奥克泰士的产品和解决方案后，该企业决定与奥克泰士合作。奥克泰士技术团队首先对企业的纯化水系统进行了全面的检测和评估，确定了微生物污染的主要来源和程度。然后，根据检测结果制定了详细的消毒方案，包括消毒剂的浓度、使用方法、消毒周期等。

经过消毒处理后，企业的纯化水系统微生物指标得到了显著改善，菌落总数降至标准限值以下，未再检出不可接受微生物。此后，企业按照奥克泰士的建议，定期对纯化水系统进行清洗消毒，微生物污染问题得到了有效控制，产品质量得到了保障。

制药用水微生物污染是制药企业面临的重要挑战之一，它不仅影响产品的质量和安全性，还可能给企业带来巨大的经济损失和声誉风险。随着 2025 年新版药典的实施，对制药用水微生物指标的要求更加严格，制药企业必须高度重视微生物控制工作。

奥克泰士作为专业解决纯化水系统微生物问题的消毒剂，以其高效杀菌、清除生物膜、安全环保等优势，为制药企业提供了可靠的微生物控制解决方案。通过与奥克泰士的合作，制药企业可以有效解决纯化水系统微生物污染问题，确保制药用水的质量符合标准要求，为生产出高质量、安全有效的产品提供有力保障。

除了能解决上述问题，奥克泰士产品还可以应用于：

洁净区环境和物表消毒，杀灭芽孢、霉菌、霉菌孢子等高抗微生物。

实验室整体消毒杀菌，微生物控制。涉及空气、物表、水系统的微生物控制工作。

奥克泰士，不仅仅是一款卓越的消毒剂和生物膜清除剂，奥克泰士提供了完整的微生物污染解决方案。